Doença de Alzheimer

Fabianny klécia

Cascata Amilóide

As duas principais características da doença, observadas pela primeira vez pelo neurologista alemão Alois Alzheimer há cem anos, são placas e emaranhados de proteína no córtex cerebral e no sistema límbico - responsáveis pelas funções cerebrais superiores. As placas são acúmulos encontrados do lado de fora dos neurônios e são constituídas por uma pequena proteína chamada beta-amilóide, ou A-beta. Os emaranhados ficam dentro dos neurônios e de suas projeções ramificadas (axônios e dendritos) e são formados por filamentos da proteína tau.

A A-beta é derivada de uma proteína maior chamada de precursora de beta-amilóide, ou APP. As moléculas de APP fincam-se na membrana celular, com uma parte da proteína dentro da célula e outra para fora. Duas proteases (enzimas de quebra de proteína) - beta-secretase e gama-secretase - retiram a A-beta da APP, processo que ocorre em praticamente todas as células humanas. A razão pela qual as células produzem A-beta não é clara, mas o processo pode ser parte de uma rota de sinalização.

Antes de ser retirada, uma parte da A-beta fica no interior da membrana onde a APP se ligou, entre suas porções interna e externa. Como as membranas são compostas por lipídios hidrofóbicos, a região da proteína que atravessa a membrana contém aminoácidos hidrofóbicos. Quando a A-beta é arrancada da APP pelas secretases beta e gama e é liberada no ambiente aquoso fora da membrana, as áreas hidrofóbicas de diferentes moléculas A-beta unem-se umas às outras, formando pequenos blocos solúveis. No início dos anos 90, Peter T. Lansbury Jr., hoje na Escola Médica de Harvard, mostrou que, em concentrações altas, as moléculas A-beta em um tubo de ensaio podem se unir na forma de estruturas fibrosas similares às encontradas nas placas do mal de Alzheimer. Tanto as formações solúveis quanto as fibras de A-beta são tóxicas aos neurônios cultivados em laboratório, e as primeiras podem interferir em processos de aprendizado e memória em camundongos.

HIPÓTESE COLINÉRGICA

A deficiência de ACh é produzida na DA pela atrofia do núcleos basais de Meynert, o qual é a fonte produtora da enzima colina acetiltransferase (CAT). Essa enzima é transportada para estruturas-alvo no sistema nervoso central (SNC): formação hipocampal, córtex cerebral e amígdala, dentre outros. Nessas regiões, ela catalisa a reação de síntese da ACh a partir da colina e da acetilcoenzima A. Depois de formada, a ACh é liberada na fenda sináptica, onde poderá ser acoplada a dois tipos de receptores – muscarínico e nicotínico. A ACh restante é degradada pela enzima acetilcolinesterase (AChE) na fenda sináptica em colina e acetato, que são as bases de sua formação. Na DA, existe uma atrofia no nucleus basalis, resultando na diminuição da síntese da CAT e, conseqüentemente, da ACh. Por esse motivo, a estratégia adotada no desenvolvimento das drogas antidemência é a de aprimorar a função colinérgica. Níveis sinápticos de ACh podem ser aumentados inibindo a AChE, usando precursores de ACh, aumentando a liberação de ACh ou estimulando os receptores pós-sinápticos. O bloqueio farmacológico desses receptores altera a evocação e o aprendizado em jovens e idosos normais sob o aspecto cognitivo. Existe uma correlação entre a gravidade da DA e o declínio da CAT4.